Una nota sobre la reserva de trenes en Alemania, si por alguna razón no utilizas rail&fly (cuya disponibilidad y precio depende de la compañía aérea que elijas): tienes dos precios para cada tren, "fijo" y "flexible". El fijo (que es una condición de casi todo lo que se ofrece como "tarifa de ahorro") significa que estás comprando un billete para un tren determinado y si pierdes ese tren por cualquier motivo (salvo por culpa de la propia Deutsche Bahn) tienes que comprar un nuevo billete para viajar más tarde. El Flexiticket es válido para cualquier tren que viaje ese día, y en relación con la incertidumbre de los vuelos intercontinentales y el estrés de un viaje largo a un destino desconocido, yo lo consideraría un dinero bien invertido.
En cuanto a la reserva desde casa, puede comprar el billete de tren en bahn.de, se acepta el pago con tarjeta de crédito, y está obligado a llevar consigo una impresión del billete. Como ya se ha dicho, compara primero los precios con Rail and Fly: parece que pagarás unos 40 euros desde Fráncfort con el ICE. Este es el precio para un solo sentido, no hay descuentos por reservar el viaje de vuelta al mismo tiempo.
En cuanto al orden de preferencia de los aeropuertos: en las otras respuestas ya se ha explicado por qué Fráncfort es, con mucho, la mejor opción. Si por alguna razón quieres comparar con las segundas mejores alternativas, entonces Stuttgart (1-2h), Estrasburgo (1-2h), París (2-3h) y Zürich (3-4h) entrarían en consideración, en orden de tiempo reducido a bordo de un tren. Básicamente, para todos ellos se pueden encontrar conexiones con una sola escala en otro lugar que no sea Fráncfort, por lo que si las opciones que tienes a través de Fráncfort te resultan muy incómodas, puedes buscar a ver qué pasa si vuelas a uno de ellos. Los aeropuertos más pequeños que están físicamente más cerca probablemente no sean una mejor opción por tener más escalas o una peor conexión de tren.
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Tenga en cuenta que el aeropuerto de Karlsruhe es un pequeño aeropuerto regional que en realidad está a 24 millas de distancia en un pequeño pueblo cerca de Baden-Baden, por lo que incluso si Si tomaras el costoso vuelo al aeropuerto de Karlsruhe, seguirías encontrándote en medio de la nada en un pequeño aeropuerto regional sin estación de tren. Estarías mejor en Fráncfort o Stuttgart.